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mRNA疫苗質量控制知多少

自新冠疫情爆發(fā)以來，疫苗研發(fā)一直是醫(yī)藥界最為關心的話題，其中mRNA疫苗因其研發(fā)和生產(chǎn)速度快更是被寄予厚望。mRNA疫苗是將外源目的基因序列通過轉錄、合成等工藝制備的mRNA通過特定的遞送系統(tǒng)導入機體細胞并表達目的蛋白、刺激機體產(chǎn)生特異性免疫學反應，從而使機體獲得免疫保護的一種核酸制劑。

mRNA疫苗進入體內(nèi)如何發(fā)揮作用

通常情況下，mRNA疫苗通過胞吞作用以內(nèi)含體的形式進入細胞質內(nèi)，為了保證mRNA在翻譯前保持完整，mRNA需要在內(nèi)含體與溶酶體結合前打破內(nèi)含體包膜并逃離，釋放出來的mRNA分子在細胞質里游動，直至游到核糖體，并在此翻譯成肽鏈，最終折疊成蛋白質，這個外源蛋白被稱為抗原蛋白，它能刺激免疫系統(tǒng)，誘導針對該抗原的免疫反應，從而達到預防相關疾病的效果。

抗原蛋白在蛋白酶體中分解成較小的抗原片段，片段通過主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ類分子在細胞表面展示給細胞毒性T細胞（就是CD8+T細胞）。活化的細胞毒性T細胞通過分泌細胞分子，如穿孔素、顆粒酶等殺死感染細胞。此外，分泌的抗原可被細胞攝取，并通過MHC II類蛋白在細胞表面呈遞給輔助性T細胞（就是CD4+T細胞），輔助性T細胞通過刺激B細胞產(chǎn)生抗體，并通過炎性細胞因子激活吞噬細胞，如巨噬細胞，實現(xiàn)病原體的清除，詳見下圖。

（圖片來源于網(wǎng)絡）

mRNA疫苗工業(yè)生產(chǎn)流程

生產(chǎn)階段	細節(jié)描述	相關雜質
DNA原液的制備	構建含目的基因的載體、質粒擴增以及DNA的線性化；也可通過PCR擴增工藝獲取	宿主菌DNA、宿主菌RNA、宿主蛋白殘留、質粒DNA、DNA聚合酶和內(nèi)切酶等
mRNA原液的制備	以線性DNA為模板，利用體外轉錄技術（IVT）制備mRNA，此階段制備的mRNA，包含5'端加帽結構（Cap）和3'polyA加尾結構	（1）產(chǎn)品相關雜質：mRNA功能的截短序列（可能來源于轉錄不完全或mRNA的降解/斷裂）、可能導致非特異性免疫反應的雙鏈mRNA序列、加帽不完全的mRNA、去磷酸不完全的mRNA、修飾過度的mRNA、雙鏈RNA、長鏈RNA、殘留模板DNA等；（2）工藝相關雜質：如帽子相關雜質、殘留蛋白酶、RNA聚合酶、有機溶劑、金屬離子殘留、殘留酶底物和內(nèi)毒素等。
mRNA制劑生產(chǎn)	采用不同技術將mRNA與納米遞送材料通過自組裝形成納米粒子，經(jīng)濃縮、純化以及無菌過濾后進行灌裝。LNP是mRNA疫苗遞送的最佳選擇之一	（1）正電荷材料相關雜質，包括材料合成產(chǎn)生的雜質以及mRNA復合過程中可能產(chǎn)生的雜質；（2）不飽和脂質的氧化及相關降解產(chǎn)物；（3）納米顆粒聚集產(chǎn)生的顆粒物；（4）未組裝的脂質分子、陽離子物質；未包封的mRNA；在制劑及貯存過程中可能降解或失活的mRNA等。

mRNA疫苗質量保證體系

對mRNA序列進行設計和優(yōu)化，是為了提高mRNA翻譯效率、降低先天免疫原性和增加穩(wěn)定性，包括ORF區(qū)密碼子、GC含量優(yōu)化、修飾和序列改構；帽子結構、轉錄啟動子、5’UTR和3’UTR、加Poly(A)加尾長度設計、對所用核苷三磷酸（NTP）類型（如將尿嘧啶修飾改成1-甲基-假尿苷（1mΨ））及其修飾信息等進行設計。這些工藝環(huán)節(jié)不可避免的會產(chǎn)生殘留或引入雜質。mRNA疫苗產(chǎn)品的雜質類型大致可分為mRNA相關雜質、DNA殘留、蛋白質殘留、遞送物質相關雜質、顆粒相關雜質及生產(chǎn)工藝相關雜質等。對主要雜質進行監(jiān)測與分析，是至關重要的。

（圖片來源于網(wǎng)絡）

鑒于目前mRNA疫苗技術還不夠成熟，新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）中，建議考慮的質控項目有：mRNA鑒別、mRNA序列長度、序列完整性及準確性、mRNA理化特性（如pH、外觀等）、mRNA含量、加帽率、純度、產(chǎn)品相關雜質（如不完整mRNA、雙鏈RNA等）、工藝相關雜質（如殘留蛋白酶、DNA模板殘留、有機溶劑、金屬離子殘留等）、無菌、內(nèi)毒素等。

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SCICONS產(chǎn)品信息

品牌	貨號	英文品名	中文品名	規(guī)格
SCICONS	10010200	Mouse anti double-stranded RNA (J2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)	200g
SCICONS	10010500	Mouse anti double-stranded RNA (J2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)	500g
SCICONS	10040200	Mouse anti double-stranded RNA (J5)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)	200g
SCICONS	10040500	Mouse anti double-stranded RNA (J5)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)	500g
SCICONS	10020200	Mouse anti double-stranded RNA (K1)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)	200g
SCICONS	10020500	Mouse anti double-stranded RNA (K1)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)	500g
SCICONS	10050100	Mouse anti double-stranded RNA (J2, J5 and K1) Comparison Kit	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體（J2,J5 and K1)組合試劑	3 x 100 μg
SCICONS	10613002	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)	Kit
SCICONS	10623002	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)	Kit
SCICONS	10623005	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)	Kit
SCICONS	10613005	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)	Kit
SCICONS	10030010	Mouse anti double-stranded RNA (K2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)（干冰運輸）	10ml
SCICONS	10030005	Mouse anti double-stranded RNA (K2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)（干冰運輸）	5ml

SCICONS總部位于匈牙利的錫茲拉庫（Szirák），是一家提供與雙鏈RNA分子雜交的小鼠單克隆抗體的廠家，SCICONS在1990年就開始利用雜交瘤細胞系生產(chǎn)抗雙鏈RNA（anti-dsRNA）的單克隆抗體，客戶遍布世界很多國家和地區(qū)，在美國有超過一半的州都在使用SCICONS的單克隆抗體，客戶包括眾多研究機構的學者，發(fā)表的文章超過200多篇。SCICONS于2021年4月13日被Nordic-MUbio BV收購。

參考文獻：

新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）
Sch?nborn, J., Oberstrass, J., Breyel, E., Tittgen, J., Schumacher, J. and Lukacs, N. (1991) Monoclonal antibodies to double-stranded RNA as probes of RNA structure in crude nucleic acid extracts. Nucleic Acids Res.19, 2993-3000
K. Karikó, H. Muramatsu, J. Ludwig, D. Weissman, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucleic Acids Research (2011) 39(21); e142, https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.
Lukacs, N. (1997) Detection of sense:antisense duplexes by structurespecific anti-RNA antibodies. In: Antisense Technology. A Practical Approach, C. Lichtenstein and W. Nellen (eds), pp. 281-295. IRL Press, Oxford.